近日，西北农林科技大学动科学院动物营养与健康养殖科技创新团队在胆汁酸调控mTORC1通路中取得新进展动科学院动物营养与健康养殖科技创新团队在Molecular Nutrition & Food Research上发表题为“Farnesoid X Receptor （FXR） Regulates mTORC1 Signaling and Autophagy by Inhibiting SESN2 ex
pression”的研究论文。王国艳、陈蕾为论文的共同第一作者，邓露副教授和姚军虎教授为共同通讯作者。
胆汁酸被国家列为新型饲料添加剂，在肝脏中以胆固醇为起始底物产生，具有多重生物活性，不仅参与脂质消化、吸收、能量代谢，并以配体的形式与FXR结合作为多功能信号分子参与机体代谢过程。奶牛日粮中添加适量的胆汁酸盐，能够提高产奶量和饲料转化率。mTOR作为协调日粮中营养物质及内分泌激素的关键通路，可调控蛋白质、脂类及糖类等乳中干物质的合成，是奶牛多产奶、产好奶的主要分子机制。
该研究首次发现mTORC1通路能够感应胞外胆汁酸。TFEB作为自噬的主要转录调节因子，可直接被mTORC1磷酸化，进而抑制一系列参与溶酶体合成基因的转录。该研究表明，CDCA通过靶向FXR调节mTORC1的激活和肝脏细胞中TFEB下游基因的表达及自噬。进一步发现CDCA和FXR以氨基酸敏感的方式促进mTORC1定位在溶酶体上，进而诱导mTORC1通路激活。免疫荧光结果显示，CDCA和FXR通过激活mTORC1通路抑制细胞自噬。转录组数据显示，SESN2是FXR诱导的mTORC1激活和自噬的重要调控因子，FXR抑制剂可上调SESN2的表达，用siRNA敲低SESN2可抑制FXR对mTORC1通路激活和自噬的调控。
该研究阐明了胆汁酸是调控肝细胞mTOR通路的全新营养策略，FXR-SESN2-mTORC1信号轴是治疗肝脏代谢疾病的潜在靶点。mTOR通路在奶牛肝脏糖异生中发挥重要的调控作用，因此，胆汁酸介导的mTORC1激活机制或许能够作为有效提升肝脏糖异生效率的分子靶点。
CDCA-FXR-SESN2介导的mTORC1通路激活及其在自噬中的作用机制_副本。pngCDCA-FXR-SESN2介导的mTORC1通路激活及其在自噬中的作用机制
该研究得到国家自然基金等项目资助。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mnfr.202200517
